新冠口服藥終結疫情具體情況，輝瑞宣佈其口服新冠抗病毒藥在三期臨牀試驗的中期分析中顯示出良好效果，患者能夠降低住院或死亡風險89%。新冠口服藥終結疫情具體情況。
新冠口服藥終結疫情具體情況1
近期，美國輝瑞公司發佈消息稱，一款新研發的口服抗病毒藥物在治療新冠的臨牀試驗中，取得較好的效果。輝瑞稱，這款新型口服藥可將高危患者的住院率和死亡率降低89%。在之前，默沙東公司就已經宣佈研發出一種特效藥，可以將新冠患者住院或死亡風險降低一半，而我們的國產特效藥也在加速研發中。不難看出，未來也會有越來越多特效藥問世。
口服藥的問世，是新冠病毒的一把“新利器”。即便這樣，想要短時間終結疫情還存在難點。
難點一：難以抓住服藥最佳時機
香港大學生物醫學學院金冬雁教授認爲，世界上很少有病毒性感染是可以通過藥物達到徹底控制，大部分抗病毒藥物都需要在感染早期服用，越早越好，否則效果接近0。
難點二：價格和檢測對落後國家是個難題
貧窮的國家不一定具備病毒快速診斷的能力，也不一定負擔得起新冠口服藥的價格，無論是診斷還是治療，對於經濟落後的國家來說，都是一個巨大的挑戰。
想要通過特效藥終結疫情還存在難以攻克的“高山”，對於普通人而言，比較經濟、符合實際的方式，仍是接種新冠疫苗，切斷感染的可能。
新冠口服藥終結疫情具體情況2
美國東部時間10月1日，跨國藥企默沙東及其合作公司 Ridgeback Biotherapeutics 公司宣佈 [1]，其在研口服抗病毒小分子藥物molnupiravir可顯著減少因新冠導致的住院或死亡的風險。基於三期臨牀試驗的中期分析結果，獨立的數據監察委員認爲出於倫理考慮，不應繼續試驗（已明確了藥物有效，安慰劑組相當於是利益受損方）。
Molnupiravir是一個小分子藥物，化學結構類似於DNA和RNA分子的基本組成單元——核苷酸分子。
新冠病毒的遺傳物質是一條由約3萬個核苷酸組成的單鏈RNA分子，在人體內的複製由其自帶的RNA聚合酶RdRp（RNA-dependent RNA polymerase）來實現。具體流程是，RdRp會把一個個單獨的核苷酸按照特定順序組裝起來，變成一條條完整的RNA長鏈。而molnupiravir因其核苷酸類似結構，可在 RNA裝配過程中混入其中，並導致病毒在複製過程中積累大量突變，進而破壞新冠病毒自我複製過程 [4]。
Molnupiravir的三期臨牀試驗，將未接種疫苗、病情已爲輕度或中度、症狀不超過5天的成年新冠患者分爲安慰劑組和藥物組，進行爲期5天的服藥療程。
其中期分析結果顯示，在775人的新冠受試者中，服用Molnupiravir的藥物組385人中有28人住院，零死亡，而安慰劑組377人有53人住院，8人死亡。統計結果顯示，在患者住院或死亡的比例上，Molnupiravir組（7.3%）相比安慰劑組（14.1%）下降了約50%。
一個月後的11月4日，默沙東宣佈 molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）已獲得英國藥品和保健產品監管局（MHRA）正式批准上市，用於治療輕度到中度新冠肺炎患者[5]。
無獨有偶，另一製藥巨頭輝瑞（Pfizer）公司在11月5日宣佈 [2]，在研口服抗病毒療法paxlovid在2/3期臨牀試驗中顯著降低新冠患者住院和死亡風險。與molnupiravir類似，基於積極的臨牀結果，獨立數據監查委員會建議提前結束臨牀試驗。
Paxlovid是一種複方抗病毒藥物，由ritonavir（利托納韋）和代號PF-07321332的新藥組合而成。前者是一種代謝酶抑制劑，有助於減緩 PF-07321332 的代謝或分解，增加其濃度；後者作爲主要活性成分是SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶（3C-like protease，也被稱爲3CL或Mpro）抑制劑。
如前文所述，新冠病毒在體內複製時，需要先合成一大段氨基酸片段，然後依靠包括3C樣蛋白酶在內的兩個病毒蛋白酶把這個大片段切割成一個個獨立的非結構蛋白。而PF-07321332可以抑制3C樣蛋白酶，使病毒不能獲得非結構蛋白，進而導致無法複製增殖。
輝瑞公佈的paxlovid的臨牀試驗，同樣將未接種疫苗的'非住院新冠成年患者分爲藥物組和安慰劑組。
其中期分析結果顯示，在774名受試者中，服用paxlovid的藥物組共有389人，在跟蹤的28天內，3人住院零死亡，住院率是0.8%；安慰劑組共有385人，共有27人住院，7人死亡，住院或死亡的比例是7%。藥物組比安慰劑組對降低住院和死亡風險比率達到了89%。
兩款藥物的特性對比 | 圖源：Twitter@UEIH12O @EricTopol
周葉斌認爲，從結果看，輝瑞的paxlovid降低重症死亡風險幅度更大。但是兩個試驗安慰劑組的重症率差異很大，猜測可能在實際受試者組成上有差別，但由於目前披露數據太少，在對試驗細節知之甚少的情況下，究竟哪個藥更好，目前也不能盲目下結論。
“能在感染早期使用，有效降低住院死亡風險的新冠抗病毒藥都是非常好也是現在急缺的，所以兩個藥的結果都很好。” 周葉斌表示。
“兩個藥原理與抗HIV及HCV藥物相同，一個是核苷類似物可抑制RNA聚合酶及其他核酸酶包括校正酶，另一個是蛋白酶抑制劑。從初步臨牀效果來看是超乎預期的好。” 病毒學家、香港大學生物醫學學院教授金冬雁評論說。
他同時指出，新冠患者必須投藥早，一受感染有症狀馬上用藥，否則效果大打折扣甚至消失或弊多於利。
曾在武 漢疫情期間組織瑞德西韋臨牀試驗的中日友好醫院副院長，呼吸與危重症醫學科主任曹彬向《知識分子》表示，輝瑞註冊了兩項新冠抗病毒治療臨牀試驗，均爲輕症確診新冠患者，發病5天內給藥，兩項試驗的區別是高危和低危兩個不同人羣，兩個試驗也設計了不同的主要研究終點，目前披露的是高危組的中期結果，且僅有主要研究終點指標，病毒載量下降等次要研究終點均未披露。
王立銘在其專欄文章中提及，molnupiravir早在2003年就被製藥公司選中，當時針對是其他同樣以RNA爲遺傳物質、需要RdRp進行RNA複製的病毒，如丙肝病毒等等。但是在早期開發中人們發現它可能存在潛在的誘導DNA突變的風險，可能誘發癌症，所以這種藥物被放棄了。一些科學家推測，假如致癌，原因可能是莫諾匹拉韋在人體中除了可能阻斷RNA複製，也可能會破壞DNA複製的準確性 [6]。
謝雨禮也提到了這一擔憂：“Molnupiravir不直接抑制RdRp的功能，而是模擬其催化底物三磷酸胞苷參與RNA複製，從而產生大量突變的RNA，有效抑制病毒的複製，理論上還可以增強人體的免疫反應。然而，這樣的作用機制也帶來了人體基因突變的風險。雖然治療週期只有5天，且臨牀前動物研究未發現致突變，但人們還是有所擔憂。”
新冠口服藥終結疫情具體情況3
就像疫苗的研發一樣，同爲冠狀病毒的SARS與MERS疫情結束之後，人們對於冠狀病毒的興趣便大大減弱，藥企和科學家轉向了治療癌症、類風溼性關節炎和肝炎等疾病的藥物研發，因爲它們更有利可圖。一篇發表在頂尖醫學期刊《柳葉刀》上的文章指出，2000~2017 年，全球用於冠狀病毒相關研究的資金投入爲5億美元，佔同期傳染病總支出的0.5%。
王浩然告訴《中國新聞週刊》，因爲發達國家感染性疾病的治療需求在下降，全世界對抗感染領域藥物的研發投入是逐年遞減的，除了吉列德，大型藥企在該領域沒有花費太大精力，而他從諾華離職後不久，該公司也砍掉了抗感染部門。“在新冠流行之前，製藥界大企業根本就不把病毒放在眼裏”。
現在看來，在這場尋找新冠特效藥的競賽中，跑得最快的機構，都得益於其長期的積累與投入。
莫努匹韋由位於美國亞特蘭大的埃默裏大學下屬非營利組織DRIVE推動研發。“核苷類藥物很難做，埃默裏大學在這方面本身有長期的積累。”清華藥學院院長丁勝表示。今天，在美國，超過90%的艾滋病毒感染者，至少服用過一種由埃默裏大學科學家研發出來的核苷逆轉錄酶抑制劑類抗HIV藥物。
病毒學家和化學家喬治·佩特在業界聯合發明了一些治療艾滋病和乙肝的抗病毒藥物後，於2013年加入DRIVE，次年，他與同事便開始着手一項與國防有關的項目，目的是找到一種可以對付委內瑞拉馬腦炎病毒的化合物。
該研究團隊希望找到的化合物，可以對所有的冠狀病毒都有效。幾經篩選和改造之後，便找到了化合物EIDD-2801，也就是如今的Molnupiravir。在對抗埃博拉病毒、基孔肯雅熱和流感病毒的測試中，“雷神之錘”都把它們擊倒了。
去年3月，該研究團隊發現，新冠病毒同樣在莫努匹韋的“射程範圍”之內。同月，美國Ridgeback生物療法公司與埃默裏達成合作，默克又在去年5月與Ridgeback達成合作，共同推動莫努匹韋的臨牀開發。
輝瑞Paxlovid的成分PF-07321332的早期化學骨架也是在SARS期間立項開發的，當時其抑毒能力很好，但水溶性、吸收性不好，只能通過靜脈注射給藥，後來隨着SARS消失而停止了研發。
王浩然說，在過去一年半左右的時間裏，輝瑞投入了大量的資源，把這個藥從注射劑做成口服制劑，且特異性很強，只需要非常少的劑量就可以達到抑制新冠“3CL”主蛋白酶活性的目標。他研究了該藥物的臨牀前的數據，從細胞層面藥效學到動物試驗的毒理學等各個環節，“做得非常漂亮，是一個教科書級別的藥物開發流程。”
資深藥物研發人員德瑞克·洛夫感慨，在新冠病毒出現不到兩年的時間裏，人類有了全新的、針對它的定製藥物。這樣的速度紀錄，想要打破它非常困難，他說，輝瑞在抗病毒蛋白酶領域有悠久的歷史，專業知識的積累使其有一個高起點。而根據參與該藥物研發的科學家所述，研發過程還利用到了人工智能（AI），在使用AI對其進行優化之後，才獲得了可以口服的PF-07321332，並將生物利用率從1.4%提高到了50%。
根據相關統計，從2020年1月到2021年6月，藥物研究人員在全球範圍內啓動了數千項研究，其中有650多項在美國開展。目前擔任FDA代理專員的珍妮特·伍德考克認爲，這些試驗在受試者招募上相互競爭，減慢了研究的速度。此外，她今年2月與人合寫的一份分析報告指出，截至去年11月，全球2895個臨牀試驗中，只有5%的試驗足夠嚴謹，能夠產生可能有用的證據。
在丁勝看來，比較值得期待的可能的新冠藥物數量，也就在5個以內。他所在的機構也有一款針對新冠的新藥在研，和輝瑞的藥物是同一個靶點，已選定臨牀候選藥物分子，且部分重要指標的臨牀前評價優於輝瑞，只是沒有輝瑞的投入力量大，目前在做臨牀前申報研究，預計明年進入臨牀研究。
公開報道表明，國藥集團中國生物目前正在密集研發兩款新冠治療特效藥——新冠特異性免疫球蛋白和抗新冠病毒單克隆抗體。其中，前者已獲得國家藥監局和阿聯酋衛生和預防部頒發的國內外臨牀試驗批准文件，相關臨牀試驗也已展開。
王浩然相信，很少有機構能夠做出比輝瑞這款Paxlovid更好的新冠口服藥，因爲這是大公司幾十年的積累，再加上它是花大錢“燒”出來的。在國內，大型藥企還多處在“創新性仿製”階段，而且從研發人員到知識沉澱，二者都有很大的差距。
